Nat Immunol：免疫治疗抵御的机制综述

是目前为止威胁人类健康的首要杀手。近年来抑制病毒疗法对于增加某些类别的化疗得出有结论了突出有的成绩。不同物抑制病毒缓冲区PD-1和CTLA-4的免疫仍未作为化疗黑色素肿和非小细胞内肺癌症以及其他类别的也就是说肿的标准方针。病理有数据资料看出有粘液前列腺癌症（Glioblastoma GBM）只有不少10%的患者对抑制病毒疗法有效率。

最近，来自澳大利亚分之一翰霍普金斯国立大学的Christopher M. Jacksonu200a u200a等在Nature Immunology上刊出了并作Mechanisms of immunotherapy resistance:lessons from glioblastoma控制系统功能性，以GBM为例，阐释了抑制病毒化疗抵挡的功能。 多种研究课题包含细胞内甲基化量、DNA修复遗漏以及缓冲区阳离子传达具体情况这些都必须评判患者前提必须得益于于抑制病毒缓冲区抑制病毒化疗。在2002年提出有异议的基本概念"Three Es Hypothesis"控制系统阐释了细胞内和抑制病毒细胞内在化疗中所的抵挡。细胞内诱发抵挡环境因素（intrinsic resistance）和外光功能性抵挡环境因素（adaptive resistance）都直接参与到这一步骤中所。诱发环境因素包含MAPK波形、PTEN甲基化以及WNT–β-catenin波形这样的话、IFN-γ波形这样的话等。外光功能性环境因素包含传达抑制病毒缓冲区化学键，细胞内炎症受阻抑制病毒细胞内表层。另一种归纳是基于对于抑制病毒缓冲区抑制病毒的催化。如果对抑制病毒缓冲区抑制病毒寻常则定义为“冷—hot”，反之则为“和气—cold”。变“和气”的功能有多种：抑制病毒的遗漏或者受到抑制病毒细胞内突袭而快速遗漏抑制病毒、迅速传达多种抑制病毒缓冲区阳离子和抑制病毒抑止细胞内系数。

整体“Three Es”基本概念和“和气冷”归纳，病理中所可可分三大类：

1. 四方光环境因素抵挡功能性都较差；

2. 内光抵挡较差外光抵挡较高；

3. 内光抵挡较高外光抵挡较差；

4. 四方光抵挡都较高。

病理中所黑色素肿不属于第一种，分之一50%的患者对PD-1和CTLA-4抑制病毒联合化疗有效率。GBM不具较持续性的诱发抵挡功能和外光都将抵挡功能，不属于第四种，所以只有较差于10%的患者对抑制病毒缓冲区抑制病毒化疗有效率。病理中所第二和第三种类别则有些值得注意。第二种化疗最初有效率，但但会迅速得到抛弃功能，例如非小细胞内肺癌症，这个一段时间一般来说至少一年。第三种本身病变低水平高，只能导致较强的病变催化。癌症不属于这种类别，许多组织中所抑制病毒细胞内表层少，对抑制病毒缓冲区抑制病毒催化功能性较欠。然而如果将HIV和抑制病毒联合化疗则必须提较高治果，这也暗示一旦提较高了抑制病毒催化，癌症对于抑制病毒缓冲区抑制病毒的催化功能性但会争得提较高。如果联合了“和气冷”的归纳，则越来越能控制系统的理解“Three Es”归纳。本控制系统功能性以GBM为例，阐述了目前为止发掘出有的抑制病毒化疗抵挡功能。粘液肿（Glioma）起光于周围大脑中所的拥护细胞内——粘液细胞内，其中所粘液前列腺癌症（GBM）不属于粘液肿中所最严再加的一种，为IV级。GBM在澳大利亚的发病率为十万分之三。这两项的化疗新方法包含切除术和放化疗。患者的超过存活率仅为15个月初，五年存活率超过5%。GBM不具其他恶功能性的化学键结构上，也包掺入鲜明的结构上。GBM很少向远处转移，被基本上切除术的GBM但会在比邻的脑细胞许多组织中所发作。放化疗必须延长患者停留一段时间，但是但会出有现放化疗抵挡的细胞内。粘液肿干细胞内被普遍认为是化疗抵挡的相关联。粘液肿干细胞内不具强大的DNA修复和分裂为细胞内和心肌的战斗能力，得到了放化疗抵挡。由于GBM内的互补和化学键特功能性，所致GBM没有人适合于的化疗靶标。对比原地和发作的许多组织发掘出有分之一90%的化学键的传达都但会在发作各部位巨大变化。基于GBM的这些结构上，抑制病毒化疗有望面对以上这些结构上。T细胞内通过定位抑制病毒不断的许多组织中所暴增，精密进行细胞内毒功能性生活，并形成心灵T细胞内，抑止的发育。一些实验功能性有数据资料看出有抑制病毒化疗必须倡导GBM的化疗，但是还尚能尚未使用病理。选取分析原地GBM和发作的GBM许多组织也必须大幅度揭示都将的抵挡功能。 周围大脑不具鲜明的抑制病毒环境污染。周围大脑被普遍认为是一个抑制病毒豁免的许多组织。再一的分析却暗示大脑也是个不具特异功能性的许多组织。但是大脑的抑制病毒低水平处在动态巨大变化中所。在框架低水平中所，大脑中所的特异功能性不属于休眠锥正常。 大脑中所防御控制系统的第一道侧翼是血脑细胞屏障和许多组织中所的小粘液细胞内。血脑细胞屏障是由一系列的细胞内组成的点对点。血脑细胞屏障由星形粘液细胞内拥护的肝细胞内紧密连接组成，必须阻止疏水的大化学键外扩散，不必须阻止疏水的小化学键和等营养物质的进到，所以大脑对病变的空腹功能性比较欠。 在静息锥正常下，向外抑制病毒细胞内都排除在周围大脑之外。在受精时，胃系相关联细胞内进到大脑，分裂为小粘液细胞内，是大脑中所的首要抑制病毒细胞内。小粘液细胞内占去大脑总细胞内有数的10%，监视大脑许多组织，扫除脑细胞中所碎片以倡导大脑轴突功能和大脑控制系统特功能性。小粘液细胞内在都将特异功能性的功能尚能不可信。T细胞内如果必须进到CNS，大脑中所的抑制病毒也呈现出有空腹锥正常。CNS必须修正成一种维持大脑系统的功能，并减缓能避免的病变催化。 在病变锥正常下，向外特异功能性由趋化因子可借的细胞内系数但会通过血脑细胞屏障而进到大脑。1787年的一项分析暗示大脑中所没有人淋巴控制系统，尽管值得注意的分析暗示大脑中所不存在腹膜。周围大脑与向外特异功能性的大脑联系依然是有引发争议的关心点。最新的分析结论暗示周围大脑不存在淋巴控制系统。肠道中所注射锝的钙必须进到大脑、颈腹膜以及灵敏大脑周围。最近的引述也发掘出有抑制病毒递呈细胞内也跟着不同的新线。并且在2015年引述了大脑中所的硬脑细胞膜静脉窦与传统观念的腹膜结构非常相似。这些结构的功能尚能不可信，并且对于化疗周围大脑引人注意的病变功能性疾病，这些结构能否被选为化疗靶标还尚未能引述。分析的较为可信的就是无论是大脑内部的抑制病毒细胞内还是向外抑制病毒细胞内都保持良好监视着大脑中所的抑制病毒。一旦出有现危险波形，向外抑制病毒细胞内但会穿过血脑细胞屏障，导致病变催化。这些也为脑细胞的抑制病毒化疗提供框架。 显然，我们可以用抑制病毒新方法化疗恶功能性大脑，但是在化疗步骤中所将抑制抑制病毒催化引入到脑细胞中所这一步骤极具挑战功能性。其实有不少分析暗示，GBM中所也不是基本上没有人抑制病毒催化。一个包掺入284名粘液肿患者的分析发掘出有，中所表层的CD4+的T细胞内与CD8+的T细胞内的百分比与患者的存活率呈负引人注意。恶功能性相对较高的粘液肿掺入的FoxP3阳功能性的调节功能性T细胞内较略高于恶功能性相对较差的粘液肿。透过nivolumab化疗GBM后，GBM出有现了较持续性甲基化，引致化疗空腹也暗示，GBM对抑制病毒化疗的催化同其他也就是说肿不同。在分析中所也发掘出有用抑制病毒缓冲区抑制病毒或者DCHIV以及CAR-T但会展示出有脑细胞中所的抑制病毒催化。另一方面，GBM也但会透过CNS的左边和控制系统占去优而耗费多种抑制病毒抑止功能。总的来说，这些发掘出有都暗示GBM必须被特异功能性定位并且易受抑制病毒突袭，但是GBM本身不具多种新方法抛弃外圈内抑制病毒负荷。这些新方法包含在其他也就是说肿中所注意到的，也包含由于CNS的左边所不具的鲜明的新方法。 再一评论但会控制系统阐述在GBM中所可借抑制病毒催化的受阻功能以及都将抑制病毒化疗抵挡的功能。GBM但会在化疗的各个过渡期得到抵挡特功能性，这也让GBM被选为一个分析抛弃抑制病毒化疗的颇佳的基本概念。 内光抵挡无论是之间还是许多组织内部，GBM都不具较持续性的互补，这些相异的甲基化都但会实实在在倡导细胞内的增殖和能活。为了大幅度探寻和对GBM的化学键和病理结构上进行归纳，CGAT（The Cancer Genome Atlas）将GBM可分四种类别：前大脑（proneural）、大脑型（neural）、经迥然不同（classical）和间充质型（mesenchymal）。其中所经典亚型是通过掺入EGFR甲基化来定义的。大脑亚型GBM但会传达大脑系统引人注意的基因。前大脑类别GBM则但会较高传达转录系数SOX2和OLIG2以及PDGFRA。而间充质亚型GBM但会时有发生NF1甲基化。 这样的归纳新方法只是一个探寻GBM生物学的开始。大幅度的分析还在润色着这个归纳，引人注意是GBM内较持续性的互补。有一个分析发掘出有在11个GBM的相异周边中所，相异的化学键类别不存在于同一个中所。这样的内互补是对多种化疗抵挡的化学键框架。内互补也是针对GBM的抑制病毒化疗必须有效率充分发挥作用的顽固受阻。抑制病毒化疗击毁了化疗寻常的细胞内，化疗抵挡的细胞内但会迅速发育出去。化学键的互补也是GBM举足轻再加的诱发抵挡的功能。如果其他抑制病毒化疗可以比喻“战场”的话，那么对于GBM的抑制病毒化疗则越来越看出去“武装斗争”。 适应环境功能性抑制病毒这样的话如果须要翻倍选择功能性瓦解细胞内而不细菌感染但会脑细胞许多组织则须要就其的靶标。这样的靶标须要传达在大多有数的细胞内上，而不是但会许多组织细胞内上，并且靶标对于的发育和能活比较关键环境因素，这样能避免基因编辑所致的抑制病毒突袭抛弃。有一些分析仍未暗示在黑色素肿和非小细胞内肺癌症中所一些抑制病毒仍未必须作为对于抑制病毒缓冲区抑制病毒寻常的徽章，但是如果是由化疗可借的抑制病毒则不但会有不同的震荡。在另外的分析中所则绘制了中所的抑制病毒概要，这个抑制病毒概要基于MHC化学键混合的亲和功能性和T细胞内的定位功能性，该概要必须得出接纳PD-1不同物免疫化疗的小细胞内肺癌症和接纳CTLA-4不同物免疫化疗的黑色素肿的患者的生存具体情况。另外有分析发掘出有较高质量的抑制病毒引人注意是必须模拟病原体的抑制病毒表位必须提较高治果，而正因如此提较高抑制病毒的有为数则只能翻倍倡导效果。这些有数据资料都暗示抑制病毒的类别而不是有为数是倡导抑制病毒治果的关键环境因素。 由于GBM内较持续性的化学键互补，这也给辨识有效率的抑制病毒提较高了难度。目前为止分析的较多的抑制病毒是EGFR截短的三型衍生物，这个抑制病毒在11%的出院的GBM中所较高传达，在19%的GBM中所传达。基本上一项分析发掘出有基于14个肽段的HIV（rindopepimut）对于82%的不传达EGFR三型衍生物的发作GBM人身安全有效率。但是再一的病理试验却发掘出有早期的抑制病毒化疗的胜利却预示着后面但会抛弃化疗，这也引致病理研究被终止。针对GBM的多价HIV也正不属于病理试验过渡期，这些HIV通过不同物多种抑制病毒而致力减少的抑制病毒逃离现场。然而这些抑制病毒还没有人经过来作的分析其有效率功能性。透过较高通量测序的新方法计算T细胞内抑制病毒受体和抑制病毒表位必须得出一些较高效抑制病毒和患者特异功能性的抑制病毒。这项核心技术混合精密HIV显然必须面对GBM内互补带来的诱发环境因素化疗抵挡。这些正要进行的核心技术不断改进也须要越来越多的有数据资料拥护才能尚未确定前提必须全球推广。 另一种潜在的替代新方法使将较高效的抑制病毒原地引入GBM中所。整修后的溶肿病毒必须特异功能性突袭细胞内，这一步骤所致细胞内死亡以及抑制病毒漏出有，倡导二次抑制病毒催化。一期和二期溶肿病毒针对GBM的病理研究分析发掘出有必须倡导抑制抑制病毒催化。溶肿病毒的核心技术的发展但会提较高CD8+震荡T细胞内的表层，减缓抑制病毒缓冲区TIM-3的传达。功能上的分析暗示，溶肿病毒（poliovirus PVSRIPO）突袭细胞内引致细胞内中所病原和细菌感染引人注意模式定位化学键和抑制病毒拘押，这样的话棒状锥状细胞内和一型趋化因子催化。尽管溶肿病毒化疗GBM的病理有效率功能性还须要越来越多的病理研究来断定，但是目前为止的有数据资料暗示对付“和气”，可以引入有效率的抑制病毒来展示出有抑制病毒催化。 抑制病毒抑止特异功能性失能是在大脑中所核心技术的发展抑制病毒化疗的最主要的受阻。2011年的一项引述暗示分之一73%的接纳皮肤癌和替拉挫胺的GBM患者每再加达的内的CD4+T细胞内超过300个。框架分析看出有不依赖于GBM的病理类别，脊胃的都但会可借针对大脑抑制病毒的控制系统功能性的抑制病毒抑止。用黑色素肿细胞内上的抑制病毒传达在脑细胞癌症、侧腹部或者肺癌症，随后将传达特异功能性针对抑制病毒的TCR的CD8+T细胞内长子回输。样品抑制病毒催化发掘出有，只有脑细胞癌症的基本概念出有现了控制系统功能性抑制病毒抑止催化，删除或者细菌感染对于抑制病毒的细胞内毒功能性催化。这个自然现象在人比对中所的其他病理类别的GBM也争得了印证。实验看出有阻止了S1P1的内化和联合CD137抑制必须恢复循环中所白血球内有为数。 化疗功能性的抑制病毒抑止作用是另一个须要考虑到的环境因素。替拉挫胺但会抑制PD-1抑制病毒的作用，受阻了震荡功能性的心灵T细胞内导致。用来化疗GBM患者心肌梗死的视网膜，但是视网膜所引致的抑制病毒震荡还不存在引发争议。因为视网膜但会引致抑制病毒抑止。 以上提到的有数据资料叙述了面对诱发抵挡的两个具体情况。首先须要一个适合于的抑制病毒靶标，其次GBM内抑制病毒抑止须要面对。如果攻破了GBM抑制病毒框架低水平较差的具体情况，中所枢大脑细胞内也可以可借控制系统抑制病毒催化。如果诱发都抵挡具体情况争得彻底解决，那么外光功能性抵挡功能是抑制病毒化疗GBM的另一个绊脚石。 外光抵挡 特异功能性必须突袭细胞内，并且不但会引发自身抑制病毒催化是化疗创举不亚于影响力的发掘出有。尽管抑制病毒缓冲区化学键能在多种也就是说肿中所样品争得，在抑制病毒生理反应中所这些抑制病毒抑止波形通路必须较高传达。黑色素肿中所PD-1的阳离子PD-L1和PD-L2必须通过γ趋化因子可借的JAK-STAT波形这样的话传达。在中所如果不存在必须被测到有的框架低水平的病变催化，那么给予抑制病毒缓冲区不同物免疫则必须倡导抑制抑制病毒催化的充分发挥。不同物PD-1和CTLA-4的免疫必须展示出有级别相对较高的黑色素肿和非小细胞内肺癌症以及肾脏细胞内癌症和其他的抑制抑制病毒。然而有一大部分这些类别的患者并只能从抑制病毒缓冲区抑制病毒中所获益。其他类别的抑制病毒缓冲区像TIM-3在得到PD-1抑制病毒化疗病毒性后但会时有发生较高传达。在动物基本概念中所联合核心技术的发展PD-1和TIM-3的免疫则但会提较高治率。 基于以上的有数据资料拥护，目前为止病理致力通过联合其他靶标免疫以面对PD-1或者CTLA-4不同物免疫化疗病毒性具体情况。目前为止这种方针前提必须符合于GBM的化疗尚能不可信。抑制病毒缓冲区抑制病毒化疗的必须通过样品抑制病毒而得出。一旦抑制病毒被定位，什么类别的细胞内被枯竭或者被这样的话尚能不可信。所以一个最框架的具体情况还迫切需要彻底解决就是GBM确有有多“和气”。 一些分析暗示GBM表层的T细胞内传达多种抑制病毒缓冲区，并且不属于一种不同于慢功能性HIV的枯竭锥正常。尽管GBM中所的抑制病毒细胞内枯竭非常严再加，但这个也不是独一无二的，对于抑制病毒缓冲区抑制病毒化疗不寻常的也不存在不同的自然现象。有引述发掘出有不存在较高甲基化的GBM必须提供有效率的抑制病毒，必须得益于于PD-1抑制病毒的化疗。这个引述也暗示如果诱发抵挡必须面对，外光功能性抵挡功能也必须跟其他“和气”一样争得彻底解决。在GBM基本概念中所，联合核心技术的发展PD-1和TIM-3不同物免疫必须提较高治果。分析其他类别的抑制病毒缓冲区的有为数正要逐年减少。其他的抑制病毒缓冲区但会是什么功能，它们是多余的，还是和其他抑制病毒缓冲区功能一样或者是不具独一无二的抑制病毒抑止功能？混合其他的研究课题，例如传达在细胞内或者引人注意白血球内的抑制病毒缓冲区阳离子也必须揭示GBM特异功能性的抑制病毒抑止特功能性。 胃系细胞内在切除术GBM的许多组织中所不存在大量的胃系相关联的细胞内，仍未被选为了分析的关心点。引人注意的白血球内TAM通过多种除此以外倡导的时有发生发展，包含倡导线粒体不稳定功能性，拥护干细胞内以及倡导视网膜间充质转换和通过抑制病毒缓冲区阳离子传达来抑止抑制适应环境功能性抑制病毒这样的话。 GBM筹措TAM，并且倡导其向抑制病变的M2朝著极化。粘液肿细胞内的激素产物kynurenine通过这样的话转录系数AHR来倡导TAM的筹措和极化。AHR也是一个评判预后的独立的研究课题，用来代表胃系基因传达的轻元素。GBM中所的白血球内较少，但是间质中所的TAM必须判断病理化疗的催化功能性。 针对TAM采取的是化疗方针是阻止向外白细胞内进到周围大脑，受阻小粘液细胞内的抑制病毒抑止功能以及倡导TAM再加Smalltalk向抑止的M1性状。抑止CCR2和CCL2必须减缓TAM的运动速度以及必须有效率地倡导治率。细胞内系数CSF-1必须倡导小粘液细胞内和TAM的功能和能活，抑止它的受体CSF-1R必须抑止GBM的进展。在实验中所透过CSF-1R的不同物免疫必须巨大的抑止，然而后期但会因为PI3K的波形这样的话而引致50%的发作。细胞内系数IL-12必须将白血球内从促的性状转变为抑止的性状。nm微粒必须有效率地将IL-12流向微环境污染中所。在GBM中所，透过CD47的不同物免疫必须将小粘液细胞内和TAM再加Smalltalk为M1朝著的白血球内，吞噬细胞内。尽管这些方针前提必须倡导GBM化疗还尚能不可信，但是可信的是白细胞内代表了一种过去尚未被再加视的一群抑制病毒细胞内。 抑制病毒递呈是沟通固有抑制病毒和适应环境功能性抑制病毒的桥梁。棒状锥状细胞内必须将CNS的抑制病毒铁路运输到深层的颈淋巴。前面仍未介绍过，CNS中所的抑制病毒整修过的CD8+T细胞内是抑制病毒空腹功能性的性状。DC前提必须直接参与这个步骤还尚未可知。但是不同物DC细胞内确有必须提较高GBM的病理治率。 都将抵挡GBM必须用多种新方法得到化疗抵挡。GBM抑制病毒化疗的关心点是白血球内，但是GBM中所表层的白血球内非常少，并且传达多种抑制病毒缓冲区。这也是抑制病毒化疗GBM收至少良好效果的原因。联合多种抑制病毒缓冲区抑制病毒化疗新方法前提必须进到病理还尚未可知。胃系相关联的细胞内是得到化疗抵挡的举足轻再加；也，这个靶标还承载着化疗的希望。 随着抑制病毒缓冲区抑制病毒使用越来越多的患者，第三种抵挡功能也就出有现了。这种抵挡功能是在抑制病毒负荷下时有发生的变异。这些适应环境功能性这样的话但会导致诱发抵挡，引致后期化疗失利。对接纳过抑制病毒化疗并得到化疗抵挡的四名非小细胞内肺癌症的患者的抑制病毒谱分析发掘出有有些抑制病毒时有发生丢失。不同的抑制病毒细胞内和细胞内的强子在黑色素肿细胞内中所也有注意到到。针对化疗导致了抑制病毒化疗抵挡的“冷”，关心点集中所在抽样较高质量的抑制病毒。如果这个新方法有效率，也必须将这些抑制病毒使用生化出有携带与这些抑制病毒混合的TCR的震荡T细胞内来面对都将化疗抵挡。然而那些抑制病毒催化高的都将抵挡的功能还不可信。 目前为止GBM的抑制病毒化疗还不存在有数值更大的诱发和都将化疗抵挡。有分析对66名PD-1不同物免疫化疗后发作的GBM患者进行分析。他们发掘出有17名患者的GBM许多组织切除术的圈内面上的抑制病毒催化作为化疗的框架。必须对抑制病毒化疗得出有结论这样的话的患者不存在MAPK波形的这样的话，而不这样的话的患者则不存在PTEN的甲基化。必须对抑制病毒化疗得出有结论这样的话和不这样的话的患者的存活率虽然有欠别，但欠别较小，从14.3月初到10.1月初的差别。GBM的相对较较高的内的互补所致的GBM的都将化疗抵挡一点也不惊异。阐释这些有数据资料也暗示攻破都将抵挡是倡导GBM的抑制病毒治果的有效率的无望。阐释将抑制病毒化疗使用病理巨大地提较高了恶功能性相对较高的的治率。这些进步的争得是靠抑制病毒缓冲区抑制病毒的核心技术的发展。但是仍然有超过50%的患者只能从这种新方法中所获益。现在抑制病毒化疗关心的关心点是面对多种类别的抵挡功能。针对GBM的分析仍未发掘出有在抑制化疗的各个过渡期都但会导致抵挡。减少抑制病毒化疗的效果不仅须要打破抑制病毒空腹，导致抑制病毒催化的抑制病毒，也须要围绕细胞内不断适应环境化疗得到的抛弃功能展开分析。越来越多的分析须要转回到认识和特异功能性的强子中所，GBM显然必须为此开路。原始出有处：Jackson CM, Choi J, Lim M.Mechanisms of immunotherapy resistance: lessons from glioblastoma. Nat Immunol 2019 Sep;20(9):1100-1109. doi: 10.1038/s41590-019-0433-y.