Science：揭示细胞膜毒性T细胞膜如何重新装上武器，进行多次的“杀戮”

线粒体有毒T线粒体（CTL）是免疫细胞反应里的重要线粒体，能够标识并烧毁癌线粒体和受到病毒感染的线粒体。这种对敌性是由专门的溶线粒体细胞——还包括穿孔细胞和微粒激酶B囚禁所介导的，这些溶线粒体细胞来自暂存的新陈人体内微粒。

使CTL成为特别直接的杀手的一个特征是它们能够顺利完成持续性的、月份的对敌，单个CTL攻击多个前提，一个相接一个地攻击。尽管肝线粒体运动速度与CTL抗病毒活性系统性，但CTL表现出对激激酶的相关联增加，这声称对肝线粒体呼吸的相关联降低。在CTL寻找、标识和对敌它们的前提时，肝线粒体是否、如何或为何做出建树，目前还不是很清楚。

USP30（ubiquitin carboxyl-terminal hydrolase 30, 泛素残基前端水解激酶30）是一种推断其会肝线粒体自噬的去泛素激酶，在对单突变缺失小鼠的大规模筛选里被确定为CTL对敌性的调控遗传物质。这些相比之下肝线粒体可能在CTL生物学特性里发挥了一种之前未有被重视的效用。因此，在一项新的深入研究里，来自爱丁堡大学和邓迪大学的深入研究管理人员授予了来自USP30瑕疵小鼠的CTL，以深入研究这种瑕疵的特性，并认识到它如何影响CTL的对敌性。系统性深入研究结果刊载在2021年10月15日的Science学术刊物上，论文标题为“Mitochondrial translation is required for sustained killing by cytotoxic T cells”。

USP30瑕疵小鼠的T线粒体生长发育不受影响。然而，一旦遭遇激活，CD8+T线粒体显现出的CTL具有急性肝线粒体损失和对敌力受损。USP30瑕疵的CTL的线粒体有毒随着时间的很短而西移动，声称其持续性对敌力有瑕疵。尽管Usp30-/- CTL失去了肝线粒体并降低了氧化磷酸化，但是它们的迁移能力、频率传递和新陈人体内，这些都是CTL对敌性所需的。然而，这些作者挖掘出Usp30-/- CTL的新陈人体内微粒大小减少，新催化的关键溶线粒体细胞——穿孔细胞和微粒激酶B的尾端产物也减少。这声称在细胞从头催化过程里发挥效用内在的瑕疵，而这种细胞从头催化正是持续性对敌所前提的。

监测细胞里文翻译挖掘出Usp30-/- CTL的细胞催化明显减少。通过使用质谱法认识到细胞里文翻译瑕疵是否同样影响所有的线粒体，他们挖掘出只有一部分线粒体质细胞受到影响，还包括对敌反应的关键介质：微粒激酶B、穿孔细胞和病变遗传物质-α（TNF-α）和介导-γ（IFN-γ）。CTL不必需直接的氧化磷酸化来延续它们的线粒体有毒。然而，用多西环素或氯霉素游离地抑制肝线粒体里文翻译，削弱了溶线粒体细胞的里文翻译，这声称肝线粒体里文翻译在持续性的CTL对敌里起着重要效用。

肝线粒体调控CTL的持续性对敌性，图片来自Science, 2021, doi:10.1126/science.abe9977。

肝线粒体里文翻译如何游离地影响溶线粒体细胞的里文翻译并调控CTL的对敌能力？mTOR频率和整合应激反应（integrated stress response）的激活都没有引起Usp30-/-CTL的线粒体里文翻译和对敌性丧失。然而，在USP30剔除的CTL和经过多西环素处理的CTL里，可以兼作RNA融合细胞（RBP）的人体内激酶的暗示发生了改变。因此，这些深入研究相比之下RBP的转录后调控——一种在CTL里被充分刻画的现象，可能调控USP30缺失后检测到的细胞催化游离下调。

综上所述，这项深入研究强调了肝线粒体作为CTL对敌性的稳态调控者发挥效用，肝线粒体细胞里文翻译与新的溶线粒体细胞显现出保持同步。通过这种方式，细胞催化的光子需求可以被修正，以满足免疫细胞面对在此期间的CTL月份性对敌需求。

参考资料：Miriam Lisci et al. Mitochondrial translation is required for sustained killing by cytotoxic T cells. Science, 2021, doi:10.1126/science.abe9977.